Dopo l'unità la prima sistemazione organica della materia sanitaria si ebbe con la legge 20 marzo 1865, n. 2248. Fino ad allora gli affari riguardanti la sanità erano stati trattati dalla divisione terza, poi unificati con le opere pie, dalla divisione quinta e infine dalla sesta. La legge 20 marzo 1865, n. 2248 per l'unificazione amministrativa del regno, che dava al governo la facoltà di pubblicare e rendere esecutive in tutte le province alcune leggi ad essa allegate, tra le altre, all'allegato C conteneva le disposizioni relative alla sanità e cioè l'istituzione del Consiglio superiore di sanità, quale organo di consulenza del ministro dell'interno, e dei consigli provinciali sanitari, ai quali era attribuito il compito di vegliare sulla conservazione della salute pubblica. L'allegato sull'amministrazione comunale e provinciale specificava che fra le spese obbligatorie del comune vi fossero quelle per il servizio sanitario per i poveri e il mantenimento degli esposti, mentre attribuiva ai consigli provinciali il compito di provvedere ai mentecatti poveri. L'8 giugno 1865 venne approvato con r.d. n. 2322 il regolamento di attuazione dell'allegato C. Gli ospedali, gli ospizi per i ciechi e i sordomuti non vi furono compresi rientrando nella legislazione sulle opere pie. Propri servizi sanitari avevano le Ferrovie dello Stato e il Ministero della guerra poi della difesa. Il servizio di sanità marittima invece, ai sensi del regio decreto n. 2289 del 7 maggio 1865, passava alle dipendenze del Ministero dell'interno da quello della marina; la materia fu quindi regolata con la legge 9 luglio 1876 n. 3228, seguita dal regolamento approvato con r.d. 21 dicembre 1876, n. 3589 che accentrò nei capitani di porto la tutela della sanità marittima, chiarendo che, per quanto atteneva al servizio tecnico sanitario, essi dipendevano dal Ministero dell'interno e, per quanto riguardava la disciplina ed il servizio amministrativo, dal Ministero della marina. La stessa legge n. 3228 prescrisse l'accrescimento del Consiglio superiore di sanità di due consiglieri: il medico ispettore del corpo sanitario militare marittimo e il direttore della marina mercantile, con l'obbligo di intervenire quando il Consiglio trattasse affari inerenti la sanità marittima. In conseguenza dello spostamento delle competenze di tipo amministrativo, furono inviate dal Ministero dell'interno a quello della marina alcuni fascicoli che riguardavano la gestione del personale, e le spese per i lazzaretti, i battelli e i locali di sanità marittima (vedi Ministero della marina, Direzione generale della marina mercantile, Miscellanea di uffici diversi).
Dal 1865 al 1869 le competenze sulla salute pubblica - che consistevano nell'attività di polizia sanitaria ovvero di vigilanza sull'igiene e di assistenza sanitaria - furono attribuite alla divisione settima poi quarta affiancata dal Consiglio superiore di sanità, alle dipendenze della Direzione superiore di amministrazione. Successivamente e fino al 1886 furono di nuovo unificate a quelle sulle opere pie e attribuite alla divisione quarta poi quinta alle dirette dipendenze del Segretariato generale, con l'eccezione del periodo che va dal 1874 al 1877 in cui la materia sanitaria fu attribuita alla divisione quinta distinta dalle opere pie che rimasero alla quarta.
La divisione di competenze si realizzò definitivamente nel 1887, quando con il r.d. 3 luglio, n. 4707, fu istituita la Direzione di sanità e se ne definì il ruolo organico del personale con rr.dd. 4 settembre 1887, n. 4937 e 18 agosto 1888, n.5699. In seguito l'organizzazione sanitaria si arricchì di una specificazione tecnica mediante altre disposizioni: il 14 luglio 1887 veniva istituito alle dipendenze della direzione un Ufficio di ingegneri sanitari incaricati di svolgere servizi ordinari e di ispezione nei comuni malsani (r.d. 4878), con regio decreto n. 5103 del 27 novembre furono istituiti i laboratori di chimica e microscopia applicate all'igiene - primo nucleo di quello che sarà l'Istituto superiore di sanità, con il 1° gennaio 1889 entrò in funzione l'Istituto vaccinogeno dello Stato.
Tutta la materia sanitaria venne quindi riordinata con la legge 22 dicembre 1888, n. 5849 per la tutela dell'igiene e della salute pubblica, cui fece seguito il regolamento approvato con r.d. 9 ottobre 1889, n. 6442. La struttura della direzione della sanità si configurò dunque in questo modo, organi centrali: un direttore, affiancato dal Consiglio superiore di sanità con funzione consultiva; un ufficio del direttore nel quale erano impiegati due funzionari amministrativi e un medico; un'unica divisione, la quarta, articolata in due sezioni amministrative e legali, e in una sezione terza "Ufficio tecnico" composta da un capo sezione e un segretario entrambi medici, due segretari ingegneri e un disegnatore; due laboratori scientifici d'ispezione igienica; l'Istituto vaccinogeno dello Stato. Organi periferici erano: in ogni provincia, alle dipendenze del prefetto, un medico provinciale e un Consiglio provinciale di sanità con funzione consultiva; in ogni comune un ufficiale sanitario, nominato dal prefetto, su proposta del consiglio provinciale sanitario.
Nel 1896 la direzione fu soppressa (r.d. 21 giugno, n. 247) e passò alla Direzione generale dell'amministrazione civile, come divisione quarta. Nel 1900 (r.d. 14 gennaio, n. 4) fu sostituita con un Ispettorato generale di sanità e si provvide a sostituire il regolamento del 1889 con il r. d. 3 febbraio 1901, n. 45. Nel 1902, con r.d. 28 dicembre, n. 538, fu finalmente ricostituita e questa volta con dignità di direzione generale, articolata in un Ufficio del direttore generale e tre divisioni: sesta, settima e ottava.
La materia sanitaria fu riorganizzata con il testo unico delle leggi, approvato con r.d. 1° agosto 1907, n. 636, senza alterare sostanzialmente la struttura dell'organizzazione preesistente. Con successivi provvedimenti vennero creati e posti alle dirette dipendenze della direzione generale alcuni istituti con la finalità di curare e studiare le malattie definite sociali: nel 1918, con d.lgt 4 aprile n. 483, furono creati i comitati provinciali antitubercolari e, con d.lgt 17 ottobre n. 1691, il Comitato centrale antitubercolare. Questi comitati furono poi soppressi per effetto del r.d. 30 dicembre 1923, n. 2889, che, avviando disposizioni dirette a decentrare funzioni amministrative e tecnico-sanitarie dagli organi dell'amministrazione centrale in quelli dell'amministrazione provinciale, riformò gli organi consultivi e periferici dell'amministrazione sanitaria e istituì i laboratori provinciali di igiene e profilassi. Con r.d. del 29 luglio 1926, n.1619 il r. Istituto fisioterapico ospitaliero di S. Maria e S. Gallicano si costituì quale centro di studi sulle malattie della pelle, sifilide e malattie veneree; il r.d. 30 aprile 1931, n. 782 stabilì la creazione dell'Istituto Regina Elena per lo studio e la cura del cancro; con l. 22 giugno 1933, n. 851 si costituirono i comitati provinciali antimalarici.
Nel 1925 si era intanto aggiunto ai due laboratori di chimica e microscopia, quello di fisica, nel 1934 i tre laboratori, che nel 1897 avevano assorbito anche l'Istituto vaccinogeno dello Stato, confluirono nell'Istituto di sanità pubblica, creato con r.d.l. 11 gennaio, n. 27 convertito nella legge 7 giugno 1934, n. 992, che assumerà l'attuale denominazione di Istituto superiore di sanità per effetto del r.d. 17 ottobre 1941, n. 1265. Negli stessi anni la Direzione generale si articolò in più divisioni senza però mutare le sue competenze. Con r.d. 27 luglio 1934, n. 1265 veniva approvato un nuovo testo unico delle leggi sanitarie e anche in questo caso il legislatore mantenne pressoché inalterata la struttura dell'ordinamento della sanità pubblica che consisteva in organi centrali: la Direzione generale della sanità sempre alle dipendenze del Ministero dell'interno, affiancata dal Consiglio superiore e dagli istituti di ricerca di cui si è detto sopra; e organi periferici: il prefetto, il consiglio provinciale di sanità, il medico provinciale, i laboratori provinciali di igiene e profilassi, gli ufficiali sanitari marittimi, di frontiera e ora anche degli aeroporti, il sindaco, l'ufficiale sanitario. Parallelamente all'assistenza gratuita, riservata agli indigenti, si sviluppò quella a base assicurativa, a partire dal 1929 furono infatti istituite: la Federazione nazionale delle casse mutue lavoratori agricoli e la Cassa nazionale malattie lavoratori del commercio, nel 1934 la Federazione casse mutue lavoratori dell'industria, nel 1938 l'Istituto nazionale lavoratori del credito. Dalla fusione di queste nacque nel 1943 l'INAM, nel 1942 era stata intanto istituito l'ENPAS, con r.d. 6 luglio 1933, n. 1033 l'INAIL, nel 1935 con r.d.l. 4 ottobre 1935, n. 1827, l'INPS. Accanto a questi grandi enti, altri ne sorsero che, oltre ad avere finalità previdenziali, erano direttamente rilevanti sul piano dell'assistenza sanitaria, di questa attività la Direzione generale aveva il coordinamento ma la vigilanza spettava al Ministero del lavoro e della previdenza sociale .
La Direzione generale della sanità fu soppressa con d.lg.lgt. 31 luglio 1945, n. 446 e le sue competenze confluirono nell'Alto commissariato per l'igiene e la sanità pubblica, istituito con d.lgt. 12 luglio 1945, n. 417, alle dipendenze della Presidenza del Consiglio dei ministri. Nel 1958 infine con la legge 13 marzo, n. 296, fu creato il Ministero della sanità. [a cura di M. Di Simone]